Sau gần một năm sống giữa kinh đô Thăng Long, lấy cớ người nhà ốm nặng, Lê Hữu Trác xin phép về lại quê nhà (Hương Sơn, Hà Tĩnh). Về nhà ngày 2 tháng 11 (năm 1782), đến tháng 11 năm Quý Mão (1783) thì ông viết xong Thượng kinh ký sự.

Tác phẩm được ông xếp vào cuối bộ (quyển 65) Hải Thượng Y tông tâm lĩnh (Những lĩnh hội tâm huyết về ngành Y của Hải Thượng) của mình, như một phụ lục, và được khắc in năm 1885.[1] Đây là tác phẩm tiêu biểu nhất ở thế kỷ 18 thuộc loại hình ký (ghi việc, kể chuyện).

Năm 1924, Nguyễn Trọng Thuật dịch Thượng kinh ký sự và cho đăng trên Nam Phong tạp chí.

Năm 1974, Ứng Nhạc Vũ Văn Đình cho ra mắt bản dịch thứ hai in trong Tập san Sử Địa ở Sài Gòn. Gần 20 năm sau (1993), nhà xuất bản Văn Học (Hà Nội) cho in lại bản dịch đó.

Năm 1989, nhà xuất bản Thông tin cho in Thượng kinh ký sự do Phan Võ dịch, Bùi Kỷ duyệt lại.

Tập ký sự này mở đầu lúc Lê Hữu Trác đang sống ở quê mẹ là Hương Sơn, thì bỗng có chỉ triệu ra kinh chữa bệnh cho chúa Trịnh Sâm và thế tử Trịnh Cán. Khi ấy, ông đã 62 tuổi. Trên từng chặn đường, tác giả vừa mô tả phong cảnh vùa bộc lộ tâm trạng của mình. Đến kinh, tác giả tiếp tục mô tả quang cảnh ở đó, nhất là trong phủ chúa Trịnh, nơi lắm xa hoa và quyền uy. Ngoài ra, ông còn kể việc tiếp xúc của mình với các Nho sĩ, quan lại và những người thân quen xưa. Tác phẩm kết thúc với việc ông về lại quê nhà trong tâm trạng mừng vui.

Thượng kinh ký sự được tác giả viết theo thể nhật ký, không chia chương mục. Ở bản in nhà xuất bản Thông tin, người dịch (Phan Võ) đã phân chia và đặt tên thành 10 tiểu mục như sau:

• Giã nhà lên kinh
• Vào Trịnh phủ
• Nhớ quê nhà
• Làm thuốc và làm thơ
• Đi lại với các công khanh
• Tình cờ gặp người cũ
• Ngâm thơ, thưởng nguyệt
• Về thăm cố hương
• Vào phủ chúa chữa bệnh
• Trở về quê cũ